Согласно историку Бартоломе де Лас Касас, новый поселок в глубине острова почти посередине между северным и южным его побережьями был основан по приказу Диего Веласкеса, который дал ему название Санкти-Спиритус. Первые дома были построены на землях индейского вождя Магона.

Около 1528 г. поселок перенесли на берег реки Яйабо, где теперь находится центр муниципии. Важную роль в заселении этого района сыграл в те времена крупный рабовладелец Поркайо де Фигероа, на которого работало много индейцев. В 1000 г. в поселке проживало 200 человек. Вскоре он подвергся нападению пиратов, которые уничтожили архив и сожгли часть домов. Но ни последующие пять пожаров, ни три урагана, почти полностью разрушившие поселок, не сломили мужества населения. Уже в 1834 г. здесь открылась типография и начала выходить газета «Эль-Феникс».

Быстрое развитие района началось со строительством железной дороги до порта Тунас-де-Саса, законченным в 1864 г. Центральное шоссе связывает Санкти-Спиритус с Гаваной и другими районами страны. Другая автодорога, отходящая от Южного кольцевого шоссе и пересекающая провинции Лас-Вильяс, Матансас и Гавана, связывает Санкти-Спиритус с муниципиями Тринидад, Сьенфуэгос, Родас, Агуада-де-Пасахерос и Хагуэй-Гранде. Здесь три сахарных завода —«7 ноября», имени Ремберто Абада и имени Меланио Эрнандеса. В 1962 г. на них было занято 1449 человек, а их общая продукция составила 634 465 мешков сахара.

В муниципии четыре народных хозяйства: «Сиро Редондо» (главная культура — кукуруза), имени Элсидеса Переса Гонсалеса (главная культура — рис), имени Исраэля Саурс Конде (рис и хлопчатник) и имени Пакито Росалеса (кукуруза и маланга). Эта муниципия занимает ведущее положение в провинции по производству табака и по животноводству.